Znieczulenie KIT przez Imatinib u pacjentów z ciężką niewydolnością oddechową

Komórki tuczne są obecne w drogach oddechowych pacjentów cierpiących na ciężką astmę pomimo leczenia glikokortykosteroidami; te komórki są związane z charakterystyką choroby, w tym z niską jakością życia i niedostateczną kontrolą astmy. Czynnik komórek macierzystych i jego receptor, KIT, są kluczowe dla homeostazy mastocytów. Przeprowadziliśmy próbę dowodową w celu oceny wpływu imatinibu, inhibitora KIT na nadreaktywność dróg oddechowych, fizjologiczny marker ciężkiej astmy, jak również na liczbę komórek tucznych dróg oddechowych i aktywację u pacjentów z ciężką astmą. Metody
Przeprowadziliśmy randomizowaną, podwójnie zaślepioną, kontrolowaną placebo, 24-tygodniową próbę imatinibu u pacjentów z źle kontrolowaną ciężką astmą, którzy mieli nadreaktywność dróg oddechowych pomimo otrzymania maksymalnej terapii medycznej. Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana nadreaktywności dróg oddechowych mierzona jako stężenie metacholiny wymaganej do zmniejszenia wymuszonej objętości wydechowej w ciągu sekundy o 20% (PC20). Pacjenci przeszli również bronchoskopię.
Wyniki
Spośród 62 pacjentów poddanych randomizacji leczenie imatynibem zmniejszyło nadreaktywność dróg oddechowych w większym stopniu niż placebo. Po 6 miesiącach metacholina PC20 zwiększyła się o średnią (. SD) o 1,73 . 0,60 podwojeń dawki w grupie imatynibu, w porównaniu z 1,07 . 0,60 dawek podwojenia w grupie placebo (P = 0,048). Imatinib także zmniejszał poziomy tryptazy w surowicy, wskaźnika aktywacji komórek tucznych, w większym stopniu niż placebo (spadek o 2,02 . 2,32 wobec 0,56 . 1,39 ng na mililitr, P = 0,02). Liczba komórek żuchwowych w drogach oddechowych zmniejszyła się w obu grupach. Skurcze mięśni i hipofosfatemia były częstsze w grupie imatynibu niż w grupie placebo.
Wnioski
U pacjentów z ciężką astmą imatinib zmniejszał nadreaktywność dróg oddechowych, liczbę komórek tucznych i uwalnianie tryptazy. Wyniki te sugerują, że procesy zależne od KIT i komórki tuczne przyczyniają się do patobiologicznej podstawy ciężkiej astmy. (Finansowane przez National Institutes of Health i inne, ClinicalTrials.gov number, NCT01097694.)
Wprowadzenie
Wielu pacjentów z ciężką astmą nie ma odpowiedniej kontroli choroby pomimo stosowania dużych dawek wziewnych lub ogólnoustrojowych glukokortykoidów.1 Ciężka astma wiąże się z nadreaktywnością dróg oddechowych – to jest przesadną odpowiedzią na bodziec zwężający oskrzela – i stanem zapalnym dróg oddechowych, z których oba są utrzymują się pomimo stosowania dużych dawek glikokortykosteroidów.2,3 Zwiększona nadreaktywność dróg oddechowych wiąże się z postępującą utratą czynności płuc, 4 oraz, wśród pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej astmy, osoby z nadreaktywnością dróg oddechowych mają gorszą jakość życia niż osoby bez ta cecha5 Ponadto badania wykazały, że leczenie ukierunkowane na nadreaktywność dróg oddechowych prowadzi do skuteczniejszej kontroli astmy6 i zmniejszenia przebudowy dróg oddechowych.7
Komórki tuczne są długożyciowymi, hematopoetycznymi komórkami efektorowymi, które są zaangażowane w patobiologiczne podstawy astmy 8 i mogą utrzymywać się w obliczu terapii glukokortykoidami. [9] Ich obecność koreluje z nadreaktywnością dróg oddechowych i nasileniem choroby astmy.
Czynnik komórek macierzystych i jego receptor, kinaza tyrozynowa receptora protoonkogenu KIT (zwany dalej KIT), są niezbędne dla prawidłowego rozwoju komórek tucznych i przeżycia w tkankach.11 Poziom rozpuszczalnego czynnika komórek macierzystych jest zwiększony w surowicy krwi. pacjenci z astmą i skorelowani z ciężkością astmy.12 Imatinib hamuje aktywność kinazy tyrozynowej KIT13,14 iw konsekwencji znacznie zmniejsza liczbę komórek tucznych w szpiku kostnym i poziom tryptazy w surowicy u pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową15 i obniża poziomy tryptazy w surowicy u pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową15. pacjenci z nadciśnieniem płucnym.16 Tryptaza, proteaza związana z granulatem mastocytów, jest markerem obciążenia i aktywacji komórek tucznych po wykryciu w płynach zewnątrzkomórkowych
[więcej w: moczany bezpostaciowe w moczu, opuszka dwunastnicy, vident bydgoszcz ]