Genetyczna i farmakologiczna inaktywacja ANGPTL3 i choroby sercowo-naczyniowej ad 8

Redukcja trójglicerydów odbywa się co najmniej w części w wyniku odhamowania LPL, a następnie hydrolizy lipoprotein bogatych w triglicerydy. Redukcja cholesterolu HDL odbywa się za pośrednictwem odhamowania lipazy śródbłonkowej. 13,30 Obniżenie poziomu cholesterolu LDL z antagonizmem ANGPTL3 następuje poprzez mechanizm, który nie został jeszcze wyjaśniony. Jednak badania na myszach z niedoborem Ldlr wskazują, że ANGPTL3 moduluje cholesterol LDL w sposób niezależny od receptora LDL i innych znanych mechanizmów odpowiedzialnych za klirens cholesterolu LDL w osoczu.35 Te odkrycia sugerują, że antagonizm terapeutyczny ANGPTL3 powinien być skuteczny w obniżaniu poziomu cholesterolu LDL. Stężenia cholesterolu LDL u osób z całkowitym niedoborem wychwytu cholesterolu LDL za pośrednictwem receptora LDL, takimi jak osoby dotknięte homozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią. Dodatkowe wsparcie genetyczne dla ludzi w celu ukierunkowania tego szlaku jest zapewnione przez dowody podobnego zmniejszenia ryzyka choroby wieńcowej, które są związane z dezaktywacją wariantów w ANGPTL4,5 związanym inhibitorem LPL i genetycznymi wariantami w LPL, które zwiększają aktywność LPL.6,7 Dowody jak do tej pory nie sugeruje, że perturbacja genetyczna LIPG, genu kodującego lipazę śródbłonka, jest związana z chorobą wieńcową, pomimo silnego związku z poziomami cholesterolu HDL. [36] Przedstawiono tutaj również wyniki farmakologii klinicznej z badania dotyczącego antagonizmu terapeutycznego ANGPTL3 u ludzkich ochotników leczonych evinacumabem. Stwierdziliśmy zależną od dawki redukcję poziomów trójglicerydów i cholesterolu LDL, które wydają się rekapitulować fenotyp lipidowy pacjentów z wariantami utraty funkcji ANGPTL3. Oprócz homozygot powodujących utratę funkcji ANGPTL3 w tym badaniu, ponad 200 heterozygotycznych nosicieli i ponad 20 homozygotów wariantów utraty funkcji ANGPTL3 zostało zgłoszonych przez innych bez wyraźnego negatywnego wpływu na cechy kardiometraboliczne i choroby oceniane w ci uczestnicy.14,37,38 Ostatnie badania wykazały związek między niedoborem ANGPTL3 a ochroną przed chorobą wieńcową 38, co jest zgodne z wynikami naszego badania. Łącznie dane te wspierają dalsze badanie hamowania ANGPTL3 jako celu terapeutycznego do modyfikacji lipidów i możliwego zmniejszenia ryzyka miażdżycowej choroby sercowo-naczyniowej u ludzi.
Nasze badanie ma ograniczenia. Nasze badania nad genetyką człowieka w dużej mierze obejmowały osoby o europejskim pochodzeniu; nie wiadomo, czy nasze obserwacje będą się uogólniać na osoby o innych przodkach. Nie ocenialiśmy bezpośrednio postępów miażdżycy tętnic wieńcowych; zamiast tego ocenialiśmy progresję miażdżycową aorty w modelu myszy. Wielkość próby naszego badania klinicznego była ograniczona, a próba obejmowała zdrowych ludzkich ochotników, a nie tych wybranych do ciężkiej dyslipidemii lub ustalonej choroby sercowo-naczyniowej. Ostatecznie, skojarzenia z poziomami lipidów i chorobą wieńcową w naszych badaniach genetyki ludzkiej zaobserwowano u heterozygot, u których poziom ANGTPL3 zmniejszył się o około 50%, co było prawdopodobnie obecne od urodzenia. To, czy takie obserwacje dokładnie odzwierciedlają fenotypowe skutki bardziej kompletnej blokady ANGPTL3 w późniejszym okresie życia, z użyciem przeciwciała monoklonalnego, nie jest jasne.
Podsumowując, zaobserwowaliśmy, że warianty utraty funkcji w ANGPTL3 były związane ze zmniejszonym ryzykiem choroby wieńcowej, odzwierciedlając przeciwmiażdżycowe efekty hamowania Angptl3 przez przeciwciało monoklonalne u myszy U ludzkich ochotników hamowanie przeciwciał monoklonalnych ANGPTL3 było związane z zależnym od dawki obniżeniem poziomów cholesterolu LDL i triglicerydów.
[patrz też: diagter swarzędz, patrycja fiegler rudol, tetniak objawy ]