Genetyczna i farmakologiczna inaktywacja ANGPTL3 i choroby sercowo-naczyniowej ad 7

Łącznie 83 uczestników z trzech ośrodków w USA weszło w próbę z pojedynczym wstępem, obejmującą randomizację do evinacumabu (podawanego podskórnie lub dożylnie) lub placebo w stosunku 3: (patrz sekcja Metody i Rys. S1 w Dodatku uzupełniającym). Podstawowe cechy uczestników przedstawiono w tabelach S8 i S9 w dodatkowym dodatku. Najczęstszym zdarzeniem niepożądanym wśród pacjentów leczonych evinacumabem był ból głowy (siedmiu pacjentów, 11%). Przejściowe, pojedyncze zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej do ponad 3-krotnej górnej granicy prawidłowego zakresu obserwowano u dwóch pacjentów leczonych evinakumabem (3%), u których poziom aminotransferazy alaninowej przekraczał górną granicę prawidłowego zakresu na początku badania lub badania przesiewowe. Nie doszło do przerwania z powodu niekorzystnych zdarzeń bezpieczeństwa (tabele S10 i S11 w dodatkowym dodatku).
Figura 4. Figura 4. Wpływ hamowania ANGPTL3 monoklonalnym przeciwciałem na poziomach trójglicerydów u ochotników ludzkich. Mediana procentowej zmiany od wartości wyjściowej w poziomie triglicerydów (mierzona w miligramach na decylitr) jest pokazana dla grupy placebo i dla grup otrzymujących evinacumab w różnych dawkach. Poszczególne punkty danych są wartościami medianowymi, z I słupkami pokazującymi odległości międzykwartylowe.
Przebieg czasowy odpowiedzi triglicerydów, cholesterolu LDL i cholesterolu HDL na zwiększającą się dawkę evinacumabu lub placebo przedstawiono na rycinie 4 oraz na rycinach S2 i S3 w dodatkowym dodatku. Wielkość i czas trwania redukcji lipidów (skorygowany za pomocą placebo) były proporcjonalne do dawki. Maksymalne zmiany poziomów lipidów stwierdzone u pacjentów, którzy otrzymali dawkę 20 mg na kilogram dożylnie, były następujące: triglicerydy, -76.0% (dzień 4); bezpośrednio mierzony cholesterol LDL, -23,2% (dzień 15); i cholesterol HDL, -18,4% (dzień 15). Pełne podsumowanie efektów leczenia przedstawiono w tabelach od S12 do S17 w Dodatku uzupełniającym.
Dyskusja
Przeprowadziliśmy sekwencjonowanie całego egzaminu u 58335 dorosłych uczestników europejskiego pochodzenia w badaniu DiscovEHR, które łączy dane genetyczne z elektronicznymi zapisami dotyczącymi zdrowia w dużym zintegrowanym systemie opieki zdrowotnej, wraz z ukierunkowanym genotypowaniem wariantów utraty funkcji ANGPTL3 i sekwencjonowania całego egzonu w czterech innych populacjach, w których uczestniczyło 130 483 osoby. Korzystając z tych metod, zidentyfikowaliśmy ponad 400 osób, które posiadają heterozygotyczne warianty utraty funkcji w ANGPTL3. Osoby heterozygotyczne pod względem wariantów utraty funkcji ANGPTL3 charakteryzowały się o około 50% niższym poziomem ANGPTL3 niż u osób bez nośności io 39% niższymi szansami na chorobę wieńcową. Wyniki te odzwierciedlają zmniejszenie poziomów lipidów w osoczu i progresji miażdżycy, które obserwowaliśmy u myszy z dyslipidemią leczonych evinacumabem, ludzkim inhibitorem przeciwciała monoklonalnego ANGPTL3. Wzorzec i wielkość zmniejszenia obszaru zmian miażdżycowych, który obserwowano w tym modelu myszy leczonym evinacumabem, był podobny do opisanego wcześniej w tym samym modelu myszy leczonym atorwastatyną.34 Nasze wyniki świadczą o tym, że połączony profil hipolipidemii związany z genetycznym lub terapeutycznym antagonizm ANGPTL3, który obejmuje obniżenie poziomu cholesterolu HDL oprócz cholesterolu LDL i trójglicerydów, jest przeciwmiażdżycowy.
Hamowanie ANGPTL3 wpływa na poziomy lipidów na kilka sposobów
[podobne: curate lubartów, diagter swarzędz, dolmed rejestracja ]