Genetyczna i farmakologiczna inaktywacja ANGPTL3 i choroby sercowo-naczyniowej ad 6

W tych badaniach zaobserwowaliśmy liczbowe, ale nie znamienne, mniejsze prawdopodobieństwo choroby wieńcowej wśród nosicieli tych wariantów (iloraz szans, 0,63, 95% CI, 0,39 do 1,02, P = 0,06). Metaanaliza o stałej odwróconej wariancji z odwróconą wariancją powiązania wariantów utraty funkcji ANGPTL3 z chorobą wieńcową w badaniu DiscovEHR i tymi innymi badaniami populacyjnymi dała ogólny iloraz szans 0,61 (95% CI, 0,45 do 0,81; P <0,001) (Figura 2). Metaanaliza o ustalonych efektach Mantela-Haenszela, metoda, która jest odporna na małe liczby, dała podobne wyniki (iloraz szans, 0,69; 95% CI, 0,53 do 0,89; P = 0,006) bez dowodów znacznej heterogeniczności (Q = 3,94 , I2 = 0%, P = 0,40 dla heterogeniczności). Hamowanie Angptl3 w mysim modelu miażdżycy
Ryc. 3. Ryc. 3. Wpływ hamowania Angptl3 za pomocą przeciwciała monoklonalnego u myszy APOE * 3Leiden.CETP. Ewinakumab zmniejszał poziomy cholesterolu całkowitego we krwi (panel A) i trójglicerydów (panel B) u myszy APOE * 3Leiden.CETP w ciągu 13 lat. tygodnie badania. Lipoproteiny osocza rozdzielano na szybkiej chromatografii cieczowej białka pod koniec badania i oceniano pod kątem całkowitego cholesterolu (Panel C) i triglicerydów (Panel D). Przedstawiono reprezentatywne obrazy zmian miażdżycowych (plama hematoksylina-floksyna-szafran) w przekroju obszaru korzenia aorty, które zastosowano do oznaczenia powierzchniowego (panel E); całkowity obszar zmian miażdżycowych na przekrój oceniono na końcu badania (Panel F). Zawartość makrofagów i nekrotycznych (wskaźniki zapalenia zmian) (panel G) i komórek mięśni gładkich (SMC) oraz zawartość kolagenu (wskaźniki stabilności uszkodzenia) (panel H) określono w ciężkich (typ IV i V) zmianach i znormalizowano do zmiany rozmiar. Wszystkie wartości w panelach A, B i F do H są średnimi . SE. W przypadku paneli od A do D, 14 myszom podano kontrolne przeciwciało, a 22 podano iminakumab. Analiza przeprowadzona w panelach od E do H obejmowała 14 myszy, którym podano kontrolne przeciwciało i 15 danych dawek evinacumabu. VLDL oznacza lipoproteiny o bardzo niskiej gęstości.
Oceniliśmy wpływ terapeutycznego przeciwciała monoklonalnego anti-ANGPTL3 30 na miażdżycę u myszy APOE * 3Leiden.CETP. Podawanie evinakumabu było związane ze znacznie niższym średnim poziomem cholesterolu całkowitego niż przeciwciało kontrolne (różnica, -52%, p <0,001) i znacznie niższy poziom triglicerydów (różnica, -84%, p <0,001) przez zmniejszenie apoB - zawierające aterogenne lipoproteiny (ryc. 3A do 3D). Evinakumab wiązał się ze znacznie większym zmniejszeniem rozmiaru zmian miażdżycowych niż przeciwciało kontrolne (różnica, -39%, P <0,001) (Figura 3E i 3F). Leczenie evinakumabem wiązało się ze znacznie większym spadkiem zawartości martwiczej w ciężkich zmianach typu IV i V niż w przypadku przeciwciała kontrolnego (różnica, -45%, P = 0,001), ale nie było znaczących różnic w zawartości makrofagów, zawartości kolagenu lub obszar komórek mięśni gładkich (ryc. 3G i 3H).
ANGPTL3 Hamowanie za pomocą Evinacumab u zdrowych ochotników
Oceniliśmy wpływ evinacumabu na poziomy lipidów u zdrowych ludzkich ochotników z lekkim do umiarkowanie podwyższonym poziomem triglicerydów (150 do 450 mg na decylitr) lub cholesterolu LDL (.100 mg na decylitr)
[patrz też: curate lubartów, moczany bezpostaciowe w moczu, dolmed rejestracja ]